El tono de la novela, al margen de la persecución y evolución de sus personajes, es eminentemente enciclopédico, incluyendo el autor extensas y detalladas descripciones de la caza de las ballenas en el siglo XIX y multitud de otros detalles sobre la vida marinera de la época. Quizá por ello la novela no tuvo ningún éxito comercial en su primera publicación, aunque con posterioridad haya servido para cimentar la reputación del autor y situarlo entre los mejores escritores estadounidenses.
El narrador, un joven con experiencia en la marina mercante, decide que su siguiente viaje será en un ballenero. De igual forma se convence de que su travesía debe comenzar en Nantucket, Massachussets, isla prestigiosa por su industria ballenera. Antes de alcanzar su destino, o el origen de su aventura, entabla una estrecha amistad con el experimentado arponero polinesio Queequeg, con quien acuerda compartir la empresa.
Ambos se enrolan en el ballenero Pequod, con una tripulación conformada por las más diversas nacionalidades y razas; precisamente sus arponeros son el caníbal Queequeg, el piel roja Tashtego y el «negro salvaje» Daggoo. El Pequod es dirigido por el misterioso y autoritario capitán Ahab, un viejo lobo de mar con una pierna construida con la mandíbula de un cachalote. Ahab revelará a su tripulación que el objetivo primordial del viaje, más allá de la caza de ballenas en general, es la persecución tenaz a Moby-Dick, enorme Leviatán que lo privó de su pierna y que había ganado fama de causar estragos a todos y cada uno de los balleneros que, osada o imprudentemente, habían intentado darle caza.
Moby-Dick es una obra de profundo simbolismo. Se suele considerar que comparte características de la alegoría y de la épica. Incluye referencias a temas tan diversos como biología, religión, idealismo, obsesión, pragmatismo, venganza, racismo, jerarquía y política.
Las alusiones bíblicas de los nombres de los personajes o el significado de la ballena blanca han intrigado a lectores y críticos durante más de un siglo.
La obra está inspirada en un caso real que padeció el ballenero Essex, de Nantucket, Massachusetts, cuando fue atacado por un cachalote. Dos de los ocho supervivientes relataron el suceso, del que Melville tuvo sobrado conocimiento.
Moby-Dick, indudablemente, está también basada en las experiencias personales de Melville como marinero.La obra tuvo también como referencia histórica un relato publicado en 1839 por la revista neoyorquina Knickerbocker. Escrito por un oficial de la armada de EE.UU., narra el enfrentamiento real de balleneros con un cachalote albino conocido como Mocha Dick cerca de la isla Mocha, en Lebu, Chile. Como Moby-Dick, escapó incontables veces de sus cazadores durante más de cuarenta años, por lo que llevaba varios arpones incrustados en su espalda. Los balleneros contaban que atacaba furiosamente dando resoplidos que formaban una nube a su alrededor; embestía los barcos perforándolos y volcándolos, matando a los marineros que se atrevían a enfrentarlo. Según el marinero que contó la historia publicada en la revista, para lograr matar a Mocha Dick se requirió la unión de distintos barcos balleneros de distintas nacionalidades. Cabe destacar que en Chile, en la cultura indígena mapuche, existe el mito del Trempulcahue, cuatro ballenas que llevan el alma de los mapuches que mueren hasta la isla de Mocha, para embarcarse en su viaje final. En el año 2005, en la costa de Chile, se filmó a varios de estos cachalotes albinos.
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